Norsk barne- og ungdomspsykiatrisk forening

C: Lidelser

C 1. Depresjoner

18. juni 2019

Sammendrag:    

Det er i fagfeltet internasjonalt for tiden stor diskusjon om hvilken plass medikamenter har i behandling av depresjoner, og til hvilke pasienter en slik behandling skal tilbys, gitt lite evidens for effekt utover placebo på gruppenivå. En mye sitert artikkel av Cipriani et al 2016 pekte på svak evidens for antidepressiva ved depresjoner hos barn og unge. Gjennomgang av to tidligere undersøkelser av paroxetin og cipramil viser forskningsjuks. Walkup 2017 har i en artikkel gått gjennom bakgrunnen for undersøkelsene av antidepressiva for barn og unge  rundt årtusenskiftet og hvordan vi kan forstå den kunnskapen vi har samlet til nå.

Utfordringen for oss i det kliniske fagfeltet blir å finne de pasientene hvor medikamenter kan være til nytte sammen med annen terapi, og ikke frata dem muligheten til god behandling.

 

Ved en akutt depresjon er det viktigste først kartlegging av utløsende faktorer og psykososiale belastninger, differensialdiagnose og komorbiditet. De første 6-8 uker er psykoedukasjon og støttebehandling det viktigste (dette kan evt. skje hos helsesøster/ fastlege) Hvis dette ikke hjelper må man vurdere spesifikk behandling som psykoterapi (for eksempel CBT (kognitiv terapi), IPT (interpersonlig terapi)), medikasjon eller kombinasjon. Det bør vurderes medikament tidligere ved de alvorligste depresjonene eller ved komorbiditet. CBT kan være vanskelig å gjennomføre ved CGAS under ca 55.

Førstevalg ved medisinering er Fluoxetin (Fontex), som er eneste godkjente medikament for depresjon i Norge hos barn og unge. Fluoxetin er det eneste medikamentet som har vist en viss evidens ved akutte depresjoner, selv om det også her har vært sprikende resultater (obs lang halveringstid). Alternativer Sertralin (Zoloft), evt. Escitalopram (Cipralex) for de eldste. Gå opp i dose hvis det er lite respons i løpet av 4 uker. (Hvis det foreligger familiær depresjon,   spør hva som har hjulpet de andre i familien) Ca 60 % har effekt av første SSRI. Placeboeffekt er stor ( 30-50%) . Paroxetin skal ikke brukes fordi det har vært større frekvens av nyoppståtte suicidaltanker enn ved de andre antidepressiva. 

Oversiktsartikkel av Berit Grøholt tidsskrift for den Norske legeforening nr 22 nov 2011 http://tidsskriftet.no/article/2170094

Guidelines Europeiske og Kanadiske: https://www.nice.org.uk/guidance/CG28/chapter/1-Recommendations

https://www.cadth.ca/second-generation-antidepressants-pediatric-patients-major-depressivedisorder-and-anxiety-disorder

Nye svenske retningslinjer for utredning og behandling av depresjon og angst hos både voksne og barn kom høst 2017

http://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/20743/2017-12-4.pdf

 

Behandlingsresistent depresjon

Hvis man ikke ser respons på minst 8 uker (evt. 12) med optimalisert dosering, vurder på nytt vedlikeholdende faktorer (eks familiekonflikter, mors depresjon), komorbiditet, søvnproblemer. Optimalisert dosering regnes for tilsvarende 40 mg (evt. 60) Fluoxetin hvis det tåles fra uke 4.

Man kan da forsøke å skifte til annet SSRI evt. Venlafaxin (Efexor) (jfr. Toridaundersøkelse).

Ca 40 % av de terapiresistente fikk respons ved skifte av medikament, ca 55 % respons ved skifte av medikament kombinert med CBT. I Norge regnes Venlafaxin nok som tredjevalg. Hvis det fortsatt ikke er respons, kan man vurdere mulig bytte til, eller tillegg av Mirtrazepine (Remeron) ved store søvnvansker (obs vektøkning) el Bupropion (Wellbutrin) ved stor grad av anhedoni. (men vær obs på at dette kan være  ”bad drug” ved overdose.) Det vil likevel være noen som ikke får hjelp av medisinering ( jfr ADAPT-studie)

Behandlingen bør fortsette minst 6-9 mnd etter at bedring er inntrådt, og det bør trappes ned over lang tid ved seponering. Depresjoner er ofte en kronisk lidelse og tilbakefall er ikke uvanlig. Det er nå også utarbeidet spesifikk tilbakefallshindrende CBT som er brukt i nyere undersøkelser og som viser lovende resultater.

Nice guidelines anbefaler minst 12 mnd oppfølging i spesialisthelsetjenesten etter remisjon ved moderat til alvorlig depresjon første gang, og minst to år ved gjentatte depresjoner.

 

Erfaringer i Norge:

Leger i norske barnepsykiatriske miljøer har i stor grad fulgt anbefalingen om å bruke Fluoxetin som første valg når man velger å bruke medikamenter ved depresjon, og mange har gode erfaringer. Andre har på grunn av den lange halveringstiden til Fluoxetin valgt å bruke Sertralin (Zoloft) også ved depresjoner. I den senere tid har flere hatt gode erfaringer med bruk av Escitalopram (Cipralex) til de eldste ungdommene. Av de nyere antidepressiva finnes noe erfaring med bruk av Venlafaxin (Efexor) i den eldste aldersgruppen, når SSRI behandling ikke har ført fram, og av Mirtrazepine (Remeron), spesielt til pasienter med samtidig store søvnproblemer og hvor man i mindre grad er redd for vektøkningen som ofte medfølger. Duloxetin (Cymbalta) kan være et alternativ til pasienter som også har angst. Ingen av disse har forskningsmessig evidens ved akutte depresjoner. Duloxetin har en positiv RCT ved angst hos ungdom.

I den grad Mianserin (Tolvon) brukes, er det mer som en hjelp til søvn i startfasen av annen antidepressiv behandling. Det finnes ingen evidens, men kun klinisk erfaring.

Hartz m flere august 2016 Antidepressant drug use among adolescents during 2004-2013: a population-based register  linkage study. Beskriver bruk av antidepressiva i Norge i aldersgruppa 13-17 år utenom sykehus. Høyest og størst økning blant 16-17 åringer i perioden 2010 til 2013. 85% hadde vært i kontakt med spesialisthelsetjeneste i 2012. 1 % av gutter og

2,8% av jenter 17 år hadde fått et antidepressivum i 2013. Av disse hadde 80% startet på et SSRI. Det mest brukte SSRI gjennom hele perioden var sertralin, fulgt av fluoxetin og escitalopram. 8,7% hadde fått foreskrevet TCA, Amitryptilin (Sarotex). Mulig dette gjenspeiler bruk i forhold til enurese og kroniske smerter. 1/3 fikk også foreskrevet minst en resept på  sovemiddel, oftest melatonin, alimemazine (Vallergan) som nr 2. 13% fikk også et antipsykotikum og 9% fikk en stimulant

Tall fra reseptregisteret viser at økningen i foreskriving i perioden fram til 2017 igjen har flatet mer ut. 

 

Om depresjoner, epidemiolgi, symptomer, risiko:

Alvorlig depresjon hos barn (MDD), er ubehandlet en kronisk sykdom med dårlig prognose psykososialt og akademisk. Det er økt fare for rusbruk, angst og suicidalforsøk.

Det er derfor viktig å oppdage og sette i gang adekvat behandling tidlig.

 

Før 1976 trodde man ikke at barn og unge kunne utvikle depresjoner. En epidemiologisk undersøkelse hvor en spurte barn om hvordan de hadde det, viste da at mange følte seg ”miserable” og at de tenkte på å ta livet sitt. Mange har et tilsynelatende høyt funksjonsnivå, men kan være svært deprimerte likevel.

 

Epidemiologi

 I Norge regnes forekomsten av depresjon hos barn under 1 % og hos ungdom fra 13 år 1-6 %. Varierende tall på forekomst kan skyldes at depresjon hos ungdom kan være vanskelig å diagnostisere og spesielt gjelder dette hos gutter som ofte sier lite.

USA:prevalens barn 2% Kjønnsratio M:F 1:1 Prevalens ungdom 6% M:F 1:2

England. Lavere tall, spesielt før pubertet

Ca 20 % har en episode før 18 år. 50-60 % av disse har flere episoder

 

Depresjonssymptomer i forhold til alder

  • Førskolealder: Irritabilitet, apati og regrediering, skylder på mamma
  • Grunnskolealder: Trist eller irritabel, gråteanfall, mangel på glede. Ofte somatiske symptomer
  • Ungdom: Intenst reaktive i humør, irritable og sensitive for kritikk. Ofte komorbid dystymi, rus, adferds og angstlidelser
  • Psykotiske symptomer kan opptre hos 25 % av alvorlig deprimerte ungdommer, ofte i form av en stemme som kritiserer dem.
  • Er depresjonen starten på en bipolar lidelse?
  • Familiehistorie på bipolar lidelse, men depresjoner er likevel mye vanligere enn bipolar lidelse. Alvorlige sinnetokter (varer i timer). Obs Plutselig start på depresjon, psykomotorisk retardasjon, hypersomnia. Familiehistorie på SSRI utløst mani (10-14 år)

 

Forløp

En episode har oftest ubehandlet en varighet på 6-8 måneder.

Residivrisiko er stor. Depresjon er en kronisk lidelse. Trenges langtidsoppfølging, helst hvert halvår. Kan sammenlignes med astma.

Melvin et al 2013 Langtidsoppfølging av 140 ungdommer med depresjon i 3-9 år. Behandlet psykososialt og eller med medikamenter. 93% fikk full remisjon fra aktuell episode, men 53% fikk nye depressive episoder og 79% utviklet andre lidelser ( angst, rusmisbruk, spiseforetyrrelser) Bare 15 % hadde ingen lidelse i oppfølgingsperioden.

 

Risikofaktorer for depresjon

Familiehistorie på depresjon (spesielt tidlig depresjon hos foreldre, men også angst, tvang, alkoholisme mm).

Angst hos barn er vist å være en risikofaktor for senere depresjoner. Også stor overlapp med depresjon. Samme genetiske utgangpunkt  ADHD 

Overgrep er en stor risikofaktor. 

Kjønnsidentitetsproblemer. 

Tapsopplevelser. 

Foreldre barn konflikt

Kognitive forstyrrelser. 

Cannabis og tobakkmisbruk (suicidalitet). 

Medisinske tilstander (Epilepsi, astma, diabetes, stoffskifteproblemer, migrene, steroidbehandling, andre medikamenter)  Komorbiditet er stor. 

 

Behandling generelt:

Viktige begreper for å forstå artikler og studier:

Man må skille mellom ulike faser av behandling.

De fleste studier i forhold til medikamentell behandling er gjort i en akutt fase av depresjonen og med behandling over forholdsvis kort tid. (6-12 uker). Hovedmål er da å få respons og remisjon av de depressive symptomene. Placeboeffekt av medikamenter er stor i akuttfasen.

Kontinuasjonsfasen varer fra 4-12 mnd. Her ønsker man å vedlikeholde responsen og hindre tilbakefall. (relaps) Det finnes noen få studier. 

Vedlikeholdsfasen (maintenance) varer 1 år eller lenger og hovedmål er å hindre tilbakefall (recurrence) med depressive symptomer.

 

Definisjoner av behandlingssvar som brukes i studier (i følge Birmaher):

Respons: Ingen symptomer eller en signifikant reduksjon i depressive symptomer i minst 2 uker.

Remisjon: En periode fra 2 uker til 2 mnd med ingen eller veldig få depressive symptomer

Recovery: Fravær av symptomer på MDD i 2 mnd eller mer (ikke mer enn 1-2 symptomer)

Relaps: En alvorlig depressiv episode i remisjonsperioden

Recurrence: Symptomer på MDD i løpet av recoveryperioden (en ny episode)

 

Ulike behandlingstilnærminger:

Man kan angripe depresjon på forskjellig måte ut fra hva som er tilgjengelig og mulig. Behandler du et område, påvirker du samtidig de andre. Psykoedukasjon til pasient og familie er uansett behandlingsmetode avgjørende, og kan i lettere tilfeller være tilstrekkelig.

 

Gjøre tiltak i forhold til omgivelser, hjemme og nettverk

Påvirke adferd, synlig og usynlig (kognitive skjemaer) via terapier

Lær pasient og familie å monitorere sykdommen ved symptomregistrering

Hjelpe familien til å justere forventninger

Forklare stadier av behandling

Lag en plan i forhold til skole (konsentrasjonsvansker)

Identifiser foreldredepresjon og motiver til behandling

Hjernen, spesielt medikamenter

 

Individuell behandling ved depresjon, hva hjelper?

Det er vist effekt av kognitiv adferdsterapi (CBT) 54-60 %, interpersonlig terapi 60-75 % og SSRI 50-60 % ved akutt depresjon (men høy placeboeffekt). Økt effekt av kombinasjon i noen studier.  Det er kommet noen undersøkelser med effekt også i kontinuasjonsfasen.

 

De siste årene er det gjort svært få nye undersøkelser med medikamenter, men det er stadig kommet nye oppsummeringer og metaanalyser. Til dels har disse noe sprikende konklusjoner.

Utfallet av en metaanalsye vil være avhengig av hvilke undersøkelser som er tatt med. 

Spesielt i forhold til depresjonsbehandling med medikamenter, viser det seg at det har vært skjevheter i utvalg, dette også fordi flere negative studier ikke har vært publisert.

 

Nye svenske retningslinjer for utredning og behandling av depresjon og angst hos både voksne og barn kom høst 2017

http://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/20743/2017-12-4.pdf

  1. Diagnose/ differensialdiagnose/komorbiditet kartlegges
  2. 4-8uker: Psykopedagogisk behandling . Familie trekkes inn. Støtte, psykoedukasjon. Forklare symptomer og forløp, forståelse og håp. Mindre krav, mindre alkohol, spise, sove, mosjon.
  3. Psykoterapi CBT sterkest anbefaling.
  4. Medikamentell behandling. Fluoxetin anbefales. Må følges opp effekt, bivirkninger og evt suicidaltanker og trappes opp til nødvendig dose hvis ikke effekt. Evt Sertralin eller Escitalopram. Paroxetin anbefales ikke. Ved alvorlig depresjon må medikamentell behandling vurderes tidligere.

5 ECT bør vurderes hos de aller alvorligst deprerimerte med psykose og evt katatoni.

 

Medikamentell behandling

I Norge er kun Fluoxetin (Fontex) godkjent for behandling av depresjon fra 8 år.  Motforestillingen er at Fluoxetin har lang halveringstid (ulike angivelser 1-3-6 døgn for fluoxetin og 4-16 døgn for aktiv metabolitt) og hvis det oppstår bivirkninger tar det lang tid før medikamentet er skilt ut av kroppen. Obs spesielt ved manirisiko.  Fordelene med lang halveringstid er at det er mindre sårbart om man glemmer en dose. Da kan man ta dobbelt dose dagen etter. 

Hvis nære slektinger har hatt nytte av og tålt godt et spesielt SSRI preparat kan det være lurt å velge dette.

Alternativene som oftest brukes i Norge er Sertralin og Escitalopram.

 

Hvor mye og hvor ofte?

  • Halveringstid for paroxetin, sertralin og citalopram, escitalopram er mellom 14 og 16 timer hos ungdom. Hos noen kan muligens være nødvendig å dosere to ganger pr dag i hvert fall ved små doser. Det kan ellers oppstå ”withdrawal side effects” som kan blandes med bivirkninger eller mangel på respons. .
  • Disse bør trappes ned med halvering av dose ca annenhver uke.
  • Fluoxetin har lang halveringstid. Kan slutte direkte, men ofte ikke lurt av psykologiske årsaker.
  • Barn og ungdom trenger vanligvis samme dose som voksne, men start forsiktigere og trapp sakte opp.

 

Det er viktig å behandle med adekvate doser i minst 6 uker før man sier at et medikament ikke har effekt. Det betyr å øke dose opp til det høyeste anbefalte, eller bivirkninger, før en gir opp. For eksempel har en sett at noen ungdommer med alvorlig depresjon må opp i 60 mg Fluoxetin før de får effekt.

 

Oppfølging:

FDA anbefaler å følge opp ukentlig de første fire uker, så annenhver uke. (En del av dette kan gjøres av annen medarbeider eller pr telefon). Det er viktig å sikre seg at barnet eller ungdommen følges tett opp i forhold til virkning og bivirkninger og at noen nær barnet eller ungdommen er godt informert om faresignaler. Det er viktig å nedfelle også i journal at informasjon om mulige bivirkninger og spesielt faren for nyoppståtte suicidaltanker og hva man da skal gjøre, er gitt til pasienten og foreldre eller andre nær barnet. Etter remisjon er det fortsatt viktig med oppfølging da det også kan komme nye depresjonsgjennombrudd. Dette er rapportert selv om faren er mindre, også hos de som står på medisin (Emslie et al 2004)

I denne fasen er det viktig at pasient og omsorgspersoner lærer seg hva som kan være tidlig tegn på tilbakefall.

 

Hvor lenge?

  • Bør fortsette 6-12 mnd på den dosen som har gitt respons (etter remisjon) Størst risiko for relaps mellom 6 mnd og 1 år etter seponering av medisin.
  • Det er viktig å trappe ned sakte, ikke bare pga fare for seponeringssymptomer men også fordi rask avslutning kan fremkalle relaps av depresjon. Sakte nedtrapping kan også være viktig av psykologiske grunner.

 

Hvem skal ha vedlikeholdsterapi over lang tid?

Det finnes foreløpig ikke studier spesielt på denne problemstillingen hos barn og ungdom, men det finnes retningslinjer for voksne og man har en del erfaringer på hva som er viktige faktorer hos barn og ungdom.

Det vil i disse tilfellene være svært viktig å sette inn også andre typer intervensjoner både i forhold til barnet og omgivelsene. Faktorer som kan tilsi vedlikeholdsbehandling med medikamenter over lengre tid er flere depressive episoder (3 evt. 2 hvis svært alvorlig), kronisk depresjon, familiehistorie på gjentatte depresjoner, suicidalitet, dobbeltdepresjon. 

 

Hvis behandlingen ikke virker

Ca 20-30 % av barn og ungdom har som hos voksne bare delvis eller ingen respons på medikamentell behandling. Kronisk depresjon hos barn og ungdom har ikke tendens til spontanremisjon og responderer ikke på placebo i følge Birmaher (forelesning AACAP 2008). Emslie forelesning AACAP 2012 så på prediktorer for positiv respons ut fra TORIDAus og noen andre us ved behandling av depresjon. De med overgrepshistorie ble verre av depresjonsrettet CBT, de trengte spesifikk, traumerettet terapi Asarnow et al 2009. Anhedoni predikerer mangel på remisjon, sterkeste prediktor for færre depresjonsfrie dager Mc Makin et al 2012. Økt alkoholbruk predikerte dårlig respons på behandling. Goldstein et al 2009  Plasmakonsentrasjon. Ved citalopram og fluoxetine var respons bedre ved økning av serumkonsentrasjon, ved paroxetine og venlafaxine ble det dårligere respons ved økning i serumkonsentrasjon. Salolsky et al 2011. Suicidaliteten gikk ned når depresjonen ble bedre. De som har best behandlingsrespons ved 6 uker er de som har størst sjanse for remisjon Emslie et al 2010

Residualsymptomer er vanlig også hos de som er definert som remittere. Lavt selvbilde, irritabilitet og fatigue og søvnvansker er vanligst Vitiello et al 2011. Søvnvansker spiller inn på medikamentrespons men ulikt. Barn fikk større respons på fluoxetine ved samtidig insomni, mens ungdom fikk dårligere respons Emslie et al 2012.  Obs komorbide lidelser som trenger behandling.

Tao 2009 har sett på hva som kan predikere remisjon etter 12 uker ved medikamentell behandling av depresjon. De fulgte 168 barn og ungdommer 7-18 år i 12 uker med fluoxetinbehandling. Resultater: Den eneste baselinefaktoren som hadde betydning for god respons var en positiv familiehistorie på depresjon hos førstegrads slektninger.  De så videre at en signifikant symptomreduksjon (ca 50 %) ved uke 4, predikerte mulighet for remisjon etter 12 ukers behandling.  Forfatterne mener at dette gir en indikasjon på at man må reevaluere og modifisere behandlingstilnærmingen allerede ved fire uker under behandling for akutt depresjon.

Noen undersøkelser TADS og Toridastudiene har vist økt effekt ved å kombinere CBT og SSRI. To andre studier, Clarke et al 2005 og Goodyear et al 2007 har ikke vist signifikant bedre resultater ved kombinasjonsbehandling.

 

Viktige faktorer å sjekke ut: Tar de medikamentet, og i rett dose? Foreldre- barn konflikt pågående. Foreldre deprimert. Alvorlige livshendelser. Ta tak i underliggende traumer.

Komorbid lidelse. Angst. ADHD. Stoffmisbruk. Personlighetsforstyrrelse.

Komorbid dystym lidelse. Dobbeldepresjon. Bipolar depresjon. Svært alvorlig depresjon fra starten. Komorbid medisinsk tilstand? (eks hypothyreoidisme)

 

Kunnskapsgrunnlaget for medikamentell behandling av depresjon hos barn og unge.

Det har lenge vært sprikende resulater på undersøkelser av SSRI hos barn og unge med depresjon.  Lenge var det ikke noen plikt til å offentliggjøre resultatene av negative studier og det ble derfor lett et skjevt grunnlag. For å få godkjent et medikament av FDA i USA krevdes to positive RCT (randomisert kontrollert studie), mens det kunne være flere ikke offentliggjorte negative studier på samme medikament. Det har vært stilt spørsmål om effekten av SSRI og SNRI ved depresjoner hos barn og unge og hvem det er effektivt for over tid.

I juni 2016 kom en oppsummeringsartikkel i Lancet Cipriani et al . De så på 34 studier med

5260 deltagere og 14 ulike antidepressiva ved akutte depresjoner. De utelukket behandlingsresistente depresjoner og depresjoner med varighet mindre enn 4 uker. De kom

fram til at ved akutt depresjon viser en risk/ benifitanalyse ingen klar fordel ved medikamentell behandling av barn og unge. Hvis man mener medikament er indisert, vil fluoxetin være det beste valget. Imipramin, venlafaxin og duloxetin var minst tolerert.

I 2015 kom Restoring Study 329 Nouri et al. De hadde reanalysert SmithKlineBeecham´s Study 329 publisert av Keller et al i 2001. Dette var en studie med paroxetin, imipramin og placebo. Denne ble først utgitt som positiv, men har senere vært regnet som negativ i senere oppsummeringer. Ved ny gjennomgang av grunnlagsmaterialet for 34% av pasientene ble det påpekt store mangler i i registrering av bivirkninger og større potensielle farer ved bruk av paroxetin til ungdom. Man fant ingen sigifikant effekt i forhold til placebo ut fra definerte  primære mål. Det viste seg at artikkelen stort sett var skrevet av firmaet og at fagpersonene var kommet inn senere. Betegnes som ghostwritten.

Så kom I 2016 en tilsvarende gjennomgang av CIT:MD-18 studie Jureidini et al. Denne var en av studiene som ga grunnlag for godkjenning av Escitalopram for depresjon hos ungdom. Opprinnelig publisert av Wagner et al 2004. Viste seg at også i denne var ikke protokoller fulgt for primære og sekundære mål. Alvorlige bivirkninger var gruppert på en oppfinnsom måte slik at de ble kamuflert. Denne blir også betegnet som ghostwritten.

I 2017 kommer et tilsvar Antidepressant Efficacy for Depression in Children and Adolescents: Idustry and NIHM-funded Studies. John T Walkup 2017. Han går gjennom de studiene som finnes av antidepressiva ved alvorlig depresjon og forsøker å forklare bakgrunnen for de tidlige industristudiene og hvorfor man fikk så dårlige resultater. Utover 90 tallet ble SSRI og andre nyere antidepressiva brukt i økende grad for barn og ungdom. FDA ble bekymret fordi det ikke fantes studier på denne gruppen. De ga i 1997 firmaer lovnad om 6 mnd ekstra patent hvis de gjorde studier på barn og unge. Studiene måtte være ferdig før patentet gikk ut og senest januar 2002. Indikasjon måtte være de samme som hos voksne. Det fantes få fagfolk med erfaring med psykofarmakologiske studier på barn og unge. Studiene måtte gjøres raskt og mange måtte inkulderes. Studiene hadde i utgangspunktet gode protokoller, men det var altfor kort tid til opplæring og svært lite oppfølging. Man har også stilt seg spørsmål om hvem som egentlig ble inkludert.

Det var stort sett god effekt mellom 50 og 60%, men placeboeffektene var svært store, slik at det stort sett ikke var mer enn 10% forskjell.

Walkup beskriver så de store NIMH (National Institue of Mental Health) funded studiene, TADS og Torida som viser større forskjell fra placebo. Det finnes også en åpen oppfølgingsundersøkelse av de aller dårligste. Her finner man 20-30% forskjell fra placebo. Walkup peker å at opplæring og inklusjon i disse studiene tok minst dobbelt så lang tid som i industristudiene.

Han er opptatt av at vi som klinikere ikke må frata de dårlige deprimerte ungdommene som kan ha god nytte av medikamentell behandling, denne muligheten.

 

De store studiene:

TADS studie 2004: N=439 ungdommer 12-17 år Multisenterstudie 13 steder. Mild til alvorlig Depresjon. 

Ungdommene hadde hatt depresjon lenge. Oppgis mean varighet fra 40 uker til over et år (ulike publikasjoner). Over halvparten hadde fått andre behandlinger tidligere uten tilfredsstillende effekt. For 86 % var det første episode. Det var stor komorbiditet (Angst

27 %, disruptiv behaviour 23 %, ADHD 14 %)

Betingelser: Fluoxetin alene, CBT alene, kombinasjon eller placebo. 

Etter 12 uker respons hos: Fluoxetin (10-40 mg) + CBT 71 %, Fluoxetin 61 %, CBT 43 % (ns) Placebo 35 %. Prediktorer for behandlingsrespons var: Yngre ungdom, mindre kronisk deprimert, høyere fungering, mindre håpløshet med mindre suicidaltanker, færre melankolske karakteristika, færre komorbide lidelser, store forventninger om bedring.  Curry et al 2006 Etter 12 uker, remisjon hos: 23 % av 439 ungdommer (kreves mer nedgang i symptomer enn respons) (komb 37 %, Flx 23 %, CBT 16 % og placebo 17 %) Kennard et al 2006 Kombinert behandling ga signifikant bedring av globalt funksjonsnivå, helsetilstand og livskvalitet, FLX ga signifikant bedring av global funksjonsnivå. CBT viste ikke forskjell fra placebo Vitiello et al 2006

TADS langtidseffekt. Responsrate. Placebogruppen ble overført til åpen behandling etter 12 uker. De tre andre gruppene kunne også forandre behandlingsopplegg etter 12 uker. Den opprinnelige placebogruppen ble fulgt til 36 uker. Det er gjort vurderinger etter 18 uker og 36 uker for alle gruppene.

Det er så gjort en ny evaluering et år etter avsluttet studie. Alle er da tilbakeført til vanlig behandling. Det er gjort evalueringer ved 3 mnd, 6 mnd, 9 mnd og 12 mnd av rater som var blind for opprinnelig behandlingsopplegg.

I denne studien er ikke den opprinnelige placebogruppen tatt med. Men det oppgis fra TADS gruppen at også i denne gruppen var det gode resultater også etter et år.

 

UKE

FLX+CBT

FLX

CBT

PLB

PLB/åpen

12uker

73 %

62 %

48 %

35 %

 

18uker

85 %

69 %

65 %

 

67 %

36uker

86 %

81 %

81 %

 

82 %

1 år oppfølg

82 %

75 %

70 %

 

 

12uker remisjon

37 %

23 %

16 %

17 %

 

36uker remisjon

60 %

55 %

64 %

 

48 %

1 år remisjon

68 %

67 %

69 %

 

 

 

 

Suicidalevents (ingen gjennomforte) FLX + CBT (n 107) 4,7 %, FLX (N 109)11 %, CBT (n 111) 4.5 % (i løpet av 36 uker)

Ser ut til at CBT er beskyttende i forhold til suicidalforsøk i denne studien. (Ikke sett i andre studier. Men det diskuteres om dette er tilfeldigheter.)

 

Vitiello et al 2009 har sett nærmere på suicidalitet i denne studien. De fleste suicidale hendelser skjedde ved persisterende depresjon og utilfredsstillende bedring. Skjedde fra 0,431 uker ute i behandlingen og i alle grupper. Akutte interpersonlige stressorer ble identifisert hos 73 %. Identifiserte stressorer var høye nivåer av selvrapportert suicidaltanker ved start av behandling og alvorligere depresjon. (de mest aktivt suicidale var utelukket fra undersøkelsen). Fant ikke tegn til at hendelsene hadde sammenheng med adferdsaktivering i forbindelse med Fluoxetinbehandling.

Kennard et al 2009 har sett på hvordan det gikk med placebogruppen fra første del av studien (12 uker). De som ikke hadde respondert på placebo fikk da åpen klinisk behandling ut fra det som var vanlig ved klinikken. Ved evaluering etter 9 mnd hadde denne gruppen like stor responsrate som de andre gruppene, men færre hadde full remisjon (48 % vs 59 %). Domino et al 2009 har sett på relativ cost-effectiveness av de tre ulike behandlingsregimene. Konkluderer med at CBT er den klart dyreste komponenten innenfor undersøkelsen, men når det tas med andre kostnader som sykehusinnleggelser osv er kombinasjonsbehandlingen den klart mest kost-nytteeffektive.

Lewis et al 2009 har sett på faktoren ”ønske om forandring” ved start av behandlingen og innflytelse på behandlingsresultatet. De finner at ønske om forandring i starten predikerer bedre behandlingsutbytte. De ser også at økende slikt ønske i løpet av de første seks uker medierer behandlingseffekter.

Kratochvil et al 2009 har sett på subgruppen med komorbid ADHD N=62. For denne gruppen var alle tre behandlingsformene signifikant bedre enn placebo. Det var for få til å kunne si noe om forskjeller i gruppene.

To rapporter i okt 2009 fra TADS teamet (March et al) Den ene er en evaluering etter 1 års naturalistisk oppfølging etter de initiale 36 uker. (Treatment as usual) 66% deltok i follow up Fra blind rater. Konklusjon er at etter så lang behandling holder effektene seg et år etter. Dette i motsetning til tidligere korte intervensjoner hvor man har sett forverring etter behandlingsperioden.

Det konkluderes med at 6-9 mnd kombinasjonsbehandling med CBT og medikament

(fluoxetin her) bør være standardbehandling ved alvorlig depresjon hos ungdom) Lewis et al 2010 har sett på dem med traumebakgrunn og depresjon i studien. Disse hadde bedre effekt av medikasjon og placebo enn av CBT. Dette forklarer de med at CBT som ble brukt var strikt rettet mot depresjon. Placebogruppen ble fulgt opp as usual av trente terapeuter og fikk mest sannsynlig en behandling som mer tok hensyn til deres traumebakgrunn. De ser også en lignende tendens hos de som hadde komorbid angst. CBT som ble brukt inneholdt ikke eksponering.

 

TORIDA 

Brent et al 2008: Behandling av depresjon hos ungdom som ikke har respondert på SSRI. N=334 ungdommer. 6 ulike steder. Inklusjon: manglende respons på 8 uker SSRI behandling for depresjon. Randomisert til 12 uker akuttbehandling med annen SSRI (10 mg 1 uke så 20 mg evt 40 mg fra uke 6), Annen SSRI + CBT(9 sesjoner på 12 uker), Venlafaxin (Efexor)(37,5 mg 1 uke, deretter 75 mg en uke, deretter 150 mg fra uke 6 evt 225 mg),

Venlafaxin + CBT. I tillegg 12 uker kontinuasjonsfase

Respons på annen SSRI (47 %), Venlafaxin (48 %) CBT økte effekten ytterligere (42 % respons uten, 55 % med CBT) Det var ikke signifikante forskjeller mellom gruppene vedrørende bivirkninger og med hensyn til suicidalitet. Litt forskjell i forhold til hudreaksjoner på Venlafaxin, Noe mer blodtrykk og hjerterateøkning på Venlafaxin. Vitiello et al 2009 vurderte de samme ungdommene på nytt etter 48 og 72 uker. Ved 72 uker hadde 61 % nådd remisjon. 83 % brukte fortsatt medisin ved 48 uker, 70 % ved 72 uker. En fjerdedel av de som hadde hatt remisjon ved uke 24 hadde opplevd et tilbakefall. De med alvorligst depresjon, størst dysfunksjon, alkohol eller annet rusbruk ved oppstart hadde minst sjanse for remisjon.

 

Vitiello 2009 har sett på de undersøkelsene vi til nå har for kombinasjonsbehandling.

Han konkluderer med at depresjoner hos ungdom effektivt kan behandles med SSRI, slik som Fluoxetin, eller med ulike spesifikke psykoterapiformer slik som kognitiv adferdsterapi  (CBT) eller interpersonlig terapi.

Behandling med en enkelt terapiform har gitt effekt hos 50-67 %. Resten er fortsatt deprimert. Man har derfor forsøkt kombinasjonsbehandling.

Han viser til TADS, ADAPT og TORIDA studiene

Han viser også til tre mindre studier (Clarke et al 2005, Melvin et al 2006, Riggs et al 2007) Den første viste svak effekt, den andre ikke effekt av å legge til CBT. Den siste inkluderte pasienter med rusproblem og depresjon. Det var en tendens til at kombinasjon var bedre i forhold til depresjon, men ikke signifikant.

Vitiello konkluderer med at det må mer undersøkelser til for å finne ut for hvilke pasienter og i hvilken setting kombinasjonsbehandling har fordel framfor enkeltbehandling. Det kan se ut som kombinasjon med CBT har en fordel når det er trente terapeuter som  jobber i et forskningsprosjekt, (TADS) men at det er vanskeligere å få fram forskjell når det gjøres i vanlig klinisk praksis (ADAPT).

 

Brent et al 2008 og 2009 TASA Treatment of Adolescent Suicide Attempters

N=124 12-18 år som har alvorlig depresjon og har forsøkt suicid i løpet av de siste 90 dager. Betegnet som alvorlig syke ungdommer som ville vært ekskludert fra de vanlige undersøkelsene.

Behandling i 6 mnd med antidepressiv medisin, CBT med vekt på suicidaladferd  eller kombinasjon. Åpen undersøkelse. 3/4 fikk kombinasjonen. Resultatene var på linje med  behandling av ikke suicidale ungdommer med alvorlig depresjon og ble betegnet som gode. 50% remisjon ved uke 24. 24 ( 19,6%) hadde en ny suicidal hendelse i løpet av 6 mnd perioden,  50% innen 6 uker. Dette er lavere tall enn ved oppfølgingsundersøkelser av utskrevne pasienter etter et suicidalforsøk.

ADAPT studie

Goodyer et al 2007 N=208 ungdom SSRI (ulike) alene vs SSRI +CBT. Ungdom med alvorlig depresjon. (inkludert suicidale, selvskadende og ungdom med depressiv psykose) 12 uker fulgt av 16 uker vedlikeholdsfase. Alle fikk først en kort intervensjon med psykoterapi før inklusjon av de som ikke responderte. Studien ble gjennomført i vanlig klinisk praksis. Også medikamentgruppen fikk oppfølging, men ikke CBT

Ikke signifikant forskjell i utfall mellom gruppene verken etter 12 eller 28 uker. Ved 12 og 28 uker var henholdsvis 43 % og 57 % mye eller veldig mye bedret. Det var nedgang i suicidaltanker og sjølskading i begge grupper.

 

Cochranerapport des 2014 ser på psykologiske terapier versus antidepressiva ved MDD.

Kunne ikke trekke noen klare konklusjoner. Sprikende resultater.

Ser ut til at medisinering har en liten positiv effekt.

Kan se ut til til at antidepressiva gir en raskere effekt, men over tid jevner dette seg ut.

Begrenset evidens for at psykologisk intervensjon kan gi noe beskyttelse mot suicidale tanker

 

Canadisk legemiddelverk i rapport juni 2015 (Second Generation Antidepressants for

Pediatric Patients with Major Depressive Disorder and Anxiety Disorder: a Review of the Clinical Effectiveness and Safety.) Oppsummerer viten om antidepressiva ved angt og depresjon hos barn og ungdom. De konkluderer med at det fortsatt er mye usikkerhet, men pasienter med MDD kan profitere på antidepressiva og konkluderer med at Fluoxetin har best evidens. Fortsatt usikkerhet i forhold til mulig økt suicidalitet. Generelt ikke mer bivirkninger enn placebo.

I forhold til angst, signifikant bedre effekt enn placebo med lite bivirkninger. Ikke større fare for suicidalitet. 

Det kan se ut til  at kombinasjon med CBT er mer effektiv enn monobehandling ved begge indikasjoner

I en oppdatering i 2016 konkludere de med at fluoxetin er best dokumentert både ved angst og depresjon. SNRI er ikke førstevalg. Medikasjon kan være til stor nytte for enkeltindivider og skal alltid kombineres med annen behandling. Det skal alltid monitoreres i forhold til suicidalitet.

 

Nyere studier som bidrar til ytterligere forvirring:

 

Studier med desvenlafaxin og duloxetin hvor fluoxetin er brukt som sammenligning.

Ikke forskjell fra placebo på noen av medikamentene.

Weihs et al 2017 en studie med desvenlafaxin, fluoxetin og placebo.  7-11 og 12-17 år N=339 Ingen av medikamentene hadde bedre effekt enn placebo. Heller ikke forskjell på bivirkninger. Desvenlafaxine, 60.0%; placebo, 70.5%; and fluoxetine, 64.3% effekt

Atkinsson et al 2017 N 363 ( 109 7-11 og 254 12-17 år) alvorlig depresjon. Desvenlafaxin mot placebo 8 uker. Ingen forskjell fra placebo verken på lav dose eller høy dose. Heller ingen forskjell i bivirkninger.

Atkinson 2014og Emslie 2014  To 10 ukers alvorlig depresjon studier og en 26 ukers forlengelse sammenlignet Duloxetin (n=341), Fluoxetin (n=234) og placebo (n=225) Resultat:

Verken duloxetin eller fluoxetin var signifikant bedre enn placebo. Ingen nye bivirkninger. Rate av forverret suicidaltanker var likt i alle tre gruppene. 

 

Cochranerapport april 2010 (Hazell m fl) Tricykliske antidepressiva TCA 13 undersøkelser med til sammen over 500 deltagere. Konkluderer med at TCA har ingen nytte ved depresjon hos prepubertale barn, marginal evidens til støtte for bruk av TCA ved depresjon hos ungdom, størrelseseffekt i beste fall moderat. Likevel er det enkelte ungdommer som kan ha god nytte av medikamentene ved depresjon. Men TCA er ikke førstevalg.

 

Studier kontinuasjonsfase. 

Emslie et al 2008, N=165 Undersøkelse om forebygging av tilbakefall med antidepressiv behandling. Barn og unge som responderte på 12 uker behandling med fluoxetine. Randomisert til fortsatt Fluoxetin (n=50) 42 % relaps eller placebo (n=52) 69 % relaps Klein et al 2009 (N= 808) har sett på kronisk behandlingsresistent depresjon og faktorer som influerer. Konkluder med at multiple former for ”childhood adversity” er assosiert med en spesielt kronisk form for MDD som er mindre responsiv til medikamentell behandling.

 

Noen kan i følge Jefferson Prince (AACAP forelesning i Chicago 2008) ha god effekt av melatonin ved depresjon. Hos noen kan det gis før leggetid, hos andre ca kl 19 (ca 12 timer etter at de står opp, etterligner normal rytme) Det er sett hos ungdom i USA at Marihuana fører til stor økning i melatoninnivå og gir forstyrret søvn. Mange røyker etter skoletid, sovner da, blir våken på kvelden, røyker igjen og kommer seg ikke opp om morgenen. Bruker oftest melatonin i doser på 1-6 mg men opp til 9 mg kveld.

 

Emslie et al 2015 Forebygge tilbakefall av depresjon. Ungdom 8-17 år med alvorlig depresjon N=200. Fluoxetin i 6 uker. Respondere N=144 ble randomisert til enten fortsatt fluoxetin eller fluoxetin +RP-CBT( spesielt utviklet CBT for å hindre tilbakefall) i 6 mnd videre ( Uansett om remisjon eller ikke. Ukentlig i 4 uker, så sjeldnere). Followup etter 52 og 78 uker.

De fleste i remisjon innen 30 uker, likt i begge grupper.

Relaps i løpet av de første 30 uker var 26,5% med bare Fluoxetin, mens 9% med kombinasjon.

Relaps innen 78 uker hos 62% av de som brukte bare medisin, mens bare 36 % av de som også fikk RP-CBT. Det var også lengre tid til relaps hos denne gruppa. 

De fleste fortsatte med medisin utover de 30 ukene, men det var valgfritt (46-50 uker)

De som hadde gjennomført RP-CBT hadde mye færre konsultasjoner i oppfølgingsperioden (

30-78 uker)  (4,5 vs 16,6)

 

Medikamentforandringer ved manglende respons

Det er viktig å prøve lenge nok, vanligvis 6 uker evt 2-3 uker lengre. Øke dosen dersom det ikke er problemer med bivirkninger. Bør så stå på ny dose i 6 uker før en evt gjør ny forandring. (kan hjelpe både hos dem med delvis respons og dem med ingen respons i starten).

Bytte medikament. Annen SSRI. Kan bytte direkte over til ekvivalent dose, men trapper ofte ned den ene og opp den andre over noe tid. Hvis fortsatt ikke effekt inntrer, kan en evt prøve annen type som SNRI. (Venlafaxin noe evidens ved terapiresistent depresjon, Mirtazapin mangler undersøkelser og undersøkelser på Duloxetin har vært negativ ved depresjon, men positiv ved angst.) 

Evt tillegg av T3 eller Litium evt legge til antidepressiv med annen virkning. Finnes ikke studier på dette. 

Bupropion: Wellbutrin

3 håndsmiddel. Verdifullt for potensiering av SSRI ved anhedonisk, trette ungdommer uten energi.

Vist effektivt i studier av voksne. Ikke barn/ unge med depresjon enda.

De som blir kvalm og kaster opp av SSRI kan tåle denne bedre.

Gi på morgenen pga av at den kan forstyrre søvn. Kan bli veldig dårlig ved forgiftning.

Litium:

Som potensering av annet depresjonsmiddel (eks SSRI) ved gjentatte depresjoner.

Brukt ved langvarige depresjoner med suicidalitet eller inneliggende pasienter hvor ikke noe annet hjelper. 1-2 års behandlingstid.

Solid erfaring på dette for voksne, ingen RCT barn, ikke aktuelt før etter pubertet.

Spesielt bra ved bipolare tendenser med klar episodisitet.

Serumnivå 0,6 (0,4-0,8) mmol/l ved depresjon

 

Duloxetin (ligner venlafaxine men med mindre bivirkninger)

3-4 hånds middel til ungdom. Dose 60 mg (30-90)

March et al Poster AACAP 2012 To 10 ukers alvorlig depresjon studier sammenlignet Duloxetin (n=341), Fluoxetin (n=234) og placebo (n=225) Resultat: Verken duloxetin eller fluoxetin var mer effektivt enn placebo. Flere på duloxetin (8 %) enn placebo (3 %) sluttet pga bivirkninger. Rate av forverret suicidaltanker var likt i alle tre gruppene.

 

Det er ikke gjort studier på ECT hos ungdom, men det finnes case rapporter med god effekt hos ungdom med refraktær depresjon.

 

Andre tilskudd:

Nemets et al 2006 16 uker Omega-3 eller Placebo Treatment 

Liten Israelsk studie, 6-12 år N=28 20 fullførte. Komorbiditet. 1.episode, mean 3,5 mnd varighet.

Placebo eller 1000 mg omega 3 (ca 400 mg EPA, 200 mg DHA)

Ingen bivirkninger 70 % respons, 40 % remisjon i omega 3 gruppe. Ingen innenfor responskriterier i placebogruppe

2017 viser til flere andre små åpne unersøkelser på omega 3 med positiv effekt.

Vitamin D:

Høgberg et al 2012 Åpen undersøkelse. 48 deprimerte ungdommer med nivå under 60 nmol/l fikk 4000IE i en mnd og så 2000 IE i 2 mnd.  

Ungdommene rapporterte at de hadde det bedre og bedring i depressive symptomer Vitamin C: 

Amr et al 2013 24 ungdommer på fluoxetin 10-20 mg fikk vit C 1000 mg/dag eller placebo i tillegg i 6 mnd. Ga litt større bedring (signifikant)

 

Behandle komorbide lidelser

Angst ,OCD, Adferd og spiseforstyrrelser, PTSD lite studier på dette.

ADHD. Foreslått å behandle ADHD først og så evt legge til SSRI. (Emslie et al 1997,

Hamilton and Bridge 1999) Responderer vanligvis dårligere på depresjonsbehandling og kan få effekt også på depresjonen når behandler ADHD. Hos voksne kan man evt forsøke Bupropion (Wellbutrin) som kan ha effekt på begge tilstander, men i noe svakere grad Daviss et al 2001

 

Bipolar depresjon

Det er vanskelig å vite om pasienten som kommer med sin første eller andre depresjon vil utvikle en bipolar lidelse. Tegn som psykose, psykomotorisk retardasjon eller en familiehistorie på bipolar lidelse er viktig å være obs på.

Det er nylig kommet en positiv undersøkelse på bipolar depresjon behandlet med Lurasidon ( antipsykotikum) del Bello et al 2017 og dette er nå også godkjent for slik behandling i USA hos ungdom 10-17 år. Langtids oppfølgingsundersøkelse pågår. Tre studier på Quetiapin ved bipolar depresjon har vært negative Maneeton et al 2017

En metaundersøkelse hos voksne (Gijsman et al 2004) viste at SSRI fungerer hos voksne med bipolar depresjon og at det ikke induserte signifikant flere maniske svitsj enn placebo.

Man vet ikke om barn og unge har større tendens til manisk svitsj enn voksne. Det finnes foreløpig ikke RCT på bruk av Lamotrigin hos barn og unge med bipolar depresjon, men det er i Norge svært mange casehistorier om svært god respons.  Chang et al 2006 bipolar depresjon. 8 uker åpen N=20  15 år gjennomsnitt. Konklusjon: Unge med bipolar depresjon ser ut til å reagere på lamotrigin behandling både som monoterapi og tilleggsmedisinering. Man så reduksjon i depresjon, mani og aggresjon.  Carandang 2007 har en retrospektiv studie på 40 ungdommer med behandlingsresistent mood disorder (både bipolar og alvorlig depresjon) 52 % hadde effekt av Lamotrigin. 10 % fikk utslett som gikk tilbake ved seponering. 1 fikk sterk kløe da hun sluttet brått med p piller, gikk bort da hun startet igjen. 3 fikk trøtthet som førte til seponering hos 2.

Schneck et al 2017 A pharmacological algorithm for youth who are at high risk for bipolar disorder.  Beskriver psykofarmakologisk behandling av 40 barn 9-17 år som deltok i et familieintervensjonsprogram. Mål for medikasjon var å sette dem i stand til å delta. Skulle ha en førstegradsslektning med bipolar 1 eller 2 og sjøl ha MDD, cyclotym lidelse eller BPDnos. Skulle selv ha aktive symptomer på depresjon, mani eller hypomani (men ikke nok til diagnose BPD 1 eller 2) Ble fulgt i et år. Viser at det er lite forskning å bygge på, kun noen åpne studier. Brukt retningslinjer for beh av BPD, MDD for voksne samt egen klinisk erfaring. Kom fram til konsensus i gruppen.  Beskriver behandling av depressive symptomer med eller uten tidligere manisk swich, maniske symptomer og i tillegg hva man gjør hvis det er komorbid ADHD eller angst.

 De velger først SSRI ved bare depresjon, men ikke fluoxetin pga lang halveringstid.  Som annet valg venlafaxin, duloxetin eller lamotrigin. Hvis tidligere manisk swich vegler de først lamotrigin. Hvis ikke det er mulig, litium eller quetiapin. I løpet av året ingen med swich til mani. 8 av de 40 brukte ingen medisin. www.clinicaltrials.gov NCT 02553161 pågående studie

 

Psykotisk depresjon

Det finnes ingen undersøkelser på barn og unge. Hos voksne med psykotisk depresjon har kun 20-40 % respons på antidepressiv monoterapi. Kombinerer oftest med antipsykotisk medisin som så trappes ned når depresjonen er i remisjon.  Det er mulig nyere antipsykotika også kan være effektive som monoterapi ved psykotisk depresjon i følge Birmaher (forelesning AACAP 2008). Hos barn tenker man seg at en psykotisk depresjon kan være en markør for utvikling av bipolar lidelse.