Norsk barne- og ungdomspsykiatrisk forening

B: Medikamentgrupper

B 6. Medisiner ved søvnvansker

18. juni 2019

Alimemazin (Vallergan)

Tabletter 10 mg og miksdur 5 mg/ml. Antihistamin

 

Godkjent Indikasjoner Norge: Forbigående og kortvarige søvnvansker. Søvnforstyrrelser som opptrer i avvenningsfasen hos narkomane og alkoholikere. Sammen med atferdsterapeutiske tiltak ved søvnforstyrrelser hos barn. Pruritus ved forskjellige dermatologiske lidelser. Premedikasjon til barn.  

 

 Slørdahl og  Bramness, Tidsskrift Norsk Legeforening oktober 2008 De viser til 4 undersøkelser: Richman 1985: 22 barn 1-2 år, 30 eller 60 mg, klinisk moderat effekt i dobbeltblind cross over design. Simonoff 1987: 20 barn 1-3 år, 45 til 90 mg, korttidseffekt  France 1991: 35 barn 7-27 mnd, korttidseffekt, hang over symptomer. France 1999: 12 barn

6-27 mnd, 15 eller 30 mg, dobbeltblind cross over design, konkluderte med ingen effekt 

«De foreliggende studiene viser at effekten i beste fall er liten, forbigående og assosiert med

«rebound»-fenomener ved seponering.»

 

Melatonin 

Døgnrytmeregulerende egenskaper Eksogen tilførsel fremskynder igangsetting av endogen sekresjon.  T ½ ca 1 time? Cmax 20 min

I undersøkelser er brukt doser mellom 0,5 og 15 mg melatonin.

Kun et melatoninpreparat er godkjent i Norge, Circadin 2 mg 21 tabl. Dette er et depotpreparat og er godkjent for personer over 55 år som har problemer med å sovne og å opprettholde søvn.

I USA og Kanada og mange Europeiske land selges melatoninpreparater som helsekost i mange ulike formuleringer og for mange ulike indikasjoner. I Norge kan de kun skrives på resept. 

Det finnes imidlertid flere preparater som fås på godkjenningsfritak (forenklet, apoteket kan levere ut direkte når det skrives på registreringsfritakskjema). Disse er for øvrig mye billigere enn det godkjente depotpreparatet. 

 

I følge liste over uregistrerte preparater i felleskatalogen skal følgende være å få tak i vår 2018. Det kan være utfordrende å se hva som er umiddelbar frisetting og hva som er depot i listen.

Umiddelbar frisetting: 

Melatonin kapsler 3 mg, Melatonin Sugetabletter 5 mg, Melatonin sublingual 1 mg og 5 mg Melatonin dråper/miksdur/oppløsning 1 mg/ml  Melatonin depottabletter: 

Melatonin depottabletter 2 mg, 3 mg og 10 mg 

           

Forskjøvet døgnrytme: Kapsler eller formulering med umiddelbar frisetting  3-4 timer før leggetid, eventuelt: 0,5 mg 5-7 timer før faktisk innsovning. Nyere forskning viser at lave doser og tidligere administrering gir bedre effekt.

Insomni med innsovningsvansker: Kapsler eller formuleringer med umiddelbar frisetting ca ½-1 time før de skal sove. 

 

Insomni med nattlige/tidlige oppvåkninger eller redusert søvnkvalitet hos eldre:

depotpreparater som circadin. 

           

Det er fortsatt ikke avklart om slowreleasepreparater er bedre enn umiddelbar frisetting i forhold til å øke total søvntid. ( Bruni et al 2017)

Det er regnet som feil å behandle innsovningsvansker og døgnrytmeforstyrrelser med depotpreparat.

Bruk av depotpreparat kan gi melatonintopp etter DLMO som kan forverre innsovningsvanskene 

 

 

 

Melatonin kan brukes kontinuerlig eller i kortere perioder. Spesielt barn med utviklingsforstyrrelser ser ut til å trenge langvarig bruk. Hos noen avtar effekten etter 6-12 mnd. Noen av disse får god effekt på nytt ved å ta to ukers pause før de starter på igjen. De bør senere legge inn slike pauser en til to ganger i året i perioder hvor det ikke er så kritisk med søvn til rett tid. Bør heller redusere enn øke dose.

Det ser ut til at en del av disse barna har en sakte metabolisering via CYP1A2, noe som kan resultere i at Melatoninnivået bygger seg opp på dagtid og dermed ødelegger circadianrytmene (Braam et al 2013). For disse barna kan løsningen være mye lavere doser som 0,5 mg.

En Europeisk konsensuskonferanse i 2014 har foreslått følgende retningslinjer ( Bruni et al

2015 Current role of Melatonin in pediatric neurology, ligger åpent på nett.)

  • Etter 6 mnd alder antas melatoninbehandling å være trygg
  • Hvis Melatonin skal brukes som søvnregulering bør det gis 2-3 timer før DLMO (dim light melatonin onset)( kan måles ved å ta spyttprøve hver time på kvelden hvis mulig. ) ellers ca 34 timer før leggetid
  • Hvis Melatonin brukes for søvninduksjon gies det 30 minutter før leggetid Dose:
  • Som søvnregulering, start med 0,2-0,5 mg umiddelbar friseting 3-4 timer før sengetid og øk med 0,2-0,5 mg hver uke til effekt. Opp til 3 mg for barn ( <40 kg) og 5 mg for ungdom. (>40 kg)
  • Som søvninduksjon 1-3 mg 30 minutter før sengetid
  • Varighet bør da være minst en mnd. De anbefaler en ukes pause årlig (helst på sommeren)
  • Hvis dårlig effekt, mest sannsynlig sakte metabolisering. P-piller, cimetidin og fluvoxamin kan også føre til sakte metabolisering og opphopning. Gå ned i dose. Carbamazepin, esomeprazol og omeprazol fører til raskere metabolisering.
  • Det er fortsatt mange uavklarte spørsmål om når immediate release medisin eller slow release medisin er best, men de anbefaler umiddelbar frisetting.

Rapporterte bivirkninger (mindre hyppig):  magesmerter, forstoppelse, munntørrhet, hyperhidrose, hyperbilirubinemi, migrene,  psykomotorisk hyperaktivitet, drømmer, vekt- økning, asteni, hodepine, svimmelhet, trøtthet, kvalme. Vi vet lite om evt langtidsbivirkninger. Endokrin? CNS? I dyreforsøk vist en hypofysehemmende effekt som kan tenkes å gi framskyndet pubertetsutvikling ved seponering. Ikke rapportert hos menneske, Uklar effekt på krampeterskel – både økning og reduksjon av epileptiske anfall beskrevet Feucht 2011. Ikke anbefalt med samtidig bruk av immunsupprimerende medikasjon eller steroidbehandling Changani 2011. 

Refusjon: Kontakt med Helfo februar 2018 viser til gjeldende praksis for refusjon av melatoninpreparater til barn med autisme og eventuelt andre lidelser: i Vedlegg 1 til §5-14- Delegasjonsfullmakt til Helfo med legemiddelliste. Ihht dette vedlegget kan Helfo gi stønad til melatonin ved søvnforstyrrelser ved autismespekterforstyrrelser/ gjennomgripende utviklingsforstyrrelser.

  • 3 ICD-10: -70 Søknad fra spesialist i barnesykdommer, indremedisin, nevrologi, psykiatri eller fra lege ved tilsvarende sykehusavdeling.

Shah et al nov 2008. Melatonin kapsler kan blandes både i bløt mat og i væske og er stabilt i hvert fall i 6 timer. Vann, appelsinjuice, yoghurt, melk, syltetøy

 

Effekt på søvnarkitektur: ingen påvirkning av søvnarkitektur beskrevet Owens 2011 

 

Van Geijlswik 2010 Melatonin ved insomni hos ellers friske barn.

Rasjonale: kronisk insomni er forbundet med en forsinket sekresjon av melatonin om kvelden (DLMO- dim light melatonin onset) RCT N=72 6-12 år. Ga enten melatonin 0,05, 0,1, og 0,15 mg/kg eller placebo 1-2 timer før ønsket innsovning. Melatonin reduserte innsovningstid med 35 min. Framskyndet tidspunkt for DLMO med 1 time 

 

Paul Gringras et al 2017 13 uker RCT med 13 uker åpen forlengelse med Circadin i pediatrisk formulering (depot) ved søvnvansker og autisme.  N=119 . Både raskere innsovning og lengre søvn. Beholdt effekt i 26 uker og var regnet som sikker. Tabletten er så liten at det ikke var problem å ta dem. Planlegges søkt godkjent i Europa.

Marihuana/ Hasjbruk påvirker Melatonin. Gir en rask økning og tretthet etter røyking.

Forstyrrer døgnsyklus. (Jefferson Prince Chicago 2008)

Bruni et al 2017 Practitioner review behandling av kronisk insomni barn og unge med nevroutviklingsvansker. Peker på melatonin som det sikreste valg hvis medikament er nødvendig. Viser til flere undersøkelser hvor melatonin forbedrer både sleep onset latency og total søvntid eller begge (Appelton 2004 og 2012, Wasdell 2008 og Braam 2009)

Schwichtenberg  og Malow 2015 Melatoninbehandling hos barn med utviklingsvansker Korte studier gir støtte bortsett ved tuberøs sclerose. Bivirkinger er uvanlig.

Zwart et al 2018  ( Nederlandsk gruppe) langtidsoppfølging av melatoninbruk. Oppfølging etter 10 år fra en gruppe barn 6-12 år med sleep onset insomnia (CSOL) som da ikke hadde hatt effekt av søvnhygienetiltak. Disse barna hadde ikke andre lidelser eller utviklingshemming og skulle ikke bruke andre medikamenter. Det var opprinnelig 69 barn som da var fulgt i ett år, 33 svarte på oppfølging på omfattende spørreskjemaer.

Sammenlignet med svar i en større kontrollgruppe fra en national survey. 27% brukte fortsatt melatonin, noen brukte ikke i helger. Søvnkvalitet i studiegruppen var ikke forskjellig fra normalgruppen. Dosering hos de som fortsatt brukte melatonin varierte fra 0,5 til 5 mg. Det så ut til at de som brukte høyest dose strevde mest med søvn. Det blir tolket som at de har hatt for høy dose og dermed for høy melatoninkonsentrasjon på dagtid.  Ut fra spørreskjema hadde gruppen som brukte melatonin litt senere pubertet enn kontrollgruppen. Melatoningruppen var i mye større grad sene chronotyper (B -mennesker) enn kontrollgruppen. De sov mindre i arbeidsuka og mer i helgene.

De konkluderer med at melatoninbehandling er trygg over tid og at ca 75% av barn med innsovningsvansker får normalisert søvn over tid.

Passiflora incarnata (Sedix 200 mg, Pascoflair 425 mg)

Plantebasert reseptfritt legemiddel til bruk for voksne og barn over 12 år. Ekstrakt av pasjonsblomst.

Indikasjoner: milde symptomer på uro, bekymring, irritabilitet og for å lette innsovning. 

Ved uro 1-2 tabletter morgen og kveld. Innsovningsvansker 1-2 tabletter  ½ time før leggetid.

Ingen bivirkninger beskrevet.

Kim et al 2017 minireview, kunnskap om Passiflora incarnata. Viser til at ulike deler av planten har vært brukt i store deler av verden som urtemedisin. I tillegg til som medisin for søvn og angstdemping, har den vært brukt ved postmenopausale symptomer, ved asthma og antiinflammatorisk. Det er påvist at planten er en sterk antioksidant. Det gjøres en del forskning for å finne fram til hvilke stoffer i planten som gir ulike effekter. Det er ikke beskrevet bivirkninger i de studiene som er gjort.

Villet et al 2016 Åpen studie i allmennpraksis (fransk) N=639 voksne

Angst og/ eller søvnvansker. Signifikant forbedring i løpet av 4 uker. Anbefales som første medisin i allmennpraksis, men flere studier trenges.

Cochranerapport fra 2007 Angst, 2 RCT studier med til sammen n=198.  Voksne.

Sammenlignet med oksazepam i den ene. Ikke signifikant forskjell  i virkning fra oksazepam..

Konkluderer med at flere studier trenges.

Ngan og Conduit 2011. RCT Passiflora- te mot placebo-te, crossover  en uke av hver med utvasking. N = 41 18-35 år. Signifiant bedre søvnkvalitet med Passiflora-te

Miroddi et al 2013 Review. Konkluderer med for dårlige undersøkelser metodologisk til å kunne si noe sikkert.

 

Valeriana 

Naturlegemiddel Fra valerianarot. Sannsynlig virkemekanisme via GABA

Valeriana Forte: 200 mg indikasjon søvnforstyrrelser (søvnlatens og dårlig søvnkvalitet) hos barn >12 år: 2-3 tabletter ½-1 time før sengetid. Reseptfritt, klassifisert som et plantebasert legemiddel. Gradvis innsettende effekt over 2-4 uker. 

Valeriana natt: 80 mg valeriana + humle og sitronmelisse

Bivirkninger (sjelden): hodepine, mageproblemer. Ingen beskrevne interaksjoner. 

Finnes to studier på barn

Francis & Dempster 2002: 5 barn 7-14 år med psykisk utviklingshemming, dobbeltblind cross-over: kortere innsovningstid, mindre nattlige oppvåkninger, bedret søvnkvalitet.  Muller & Klement 2006: åpen studie 918 barn<12 år 2 tbl x 2 a 160 mg valeriana i 30 dager, god effekt på søvnproblemer (uspesifiserte) og generell uro 

Bjorvatn og Pallesen 2002: Voksne. Konkluderer med at valeriana kan ha en berettigelse ved milde søvnforstyrrelser Taibi et al 2007: Safe, but not effective.

NIMH i USA 2013 gjennomgang av undersøkelser, men referanselisten innholdt ingen senere enn 2002. Sprikende resultater. Også mange ulike preparater fremstilt på ulike måter. Palmierei et al 2017 –RCT Preparat med valeriana + humle+ jujube (bær fra et tre i trollheggfamilien). 60 voksne i hver gruppe. Vurdert etter 10 dager og 20 dager. Effekt økte ved bruk over tid. Valeriana var signifikant bedre på p<o.oo1 nivå for både innsovningstid, total søvn og færre oppvåkninger. På dagtid reduksjon i tensjon, irritabilitet, konsentrasjonsvansker og slitenhet i forhold til placebo også på p<0.001nivå. Ingen rapporterte bivirkninger

Zolpidem ( Stilnoct)

5 mg og 10 mg. Forbigående og kortvarige søvnvansker hos voksne. Støtteterapi i kort tid ved kroniske søvnvansker hos voksne

Zoplikon (Imovane)

5 mg og 7,5 mg Forbigående og kortvarige søvnvansker hos voksne. Støtteterapi i kort tid ved kroniske søvnvansker hos voksne

 

Undersøkelser ved nyere sovemedisiner (zolpidem, zoliclone, zalepon) 

Finnes en placebokontrollert us på zolpidem hos ADHD barn 6-17 år med søvnproblemer. 6 uker. N=201. Viste ingen forskjell fra placebo bortsett fra mer bivirkninger (dizzieness, hodepine, hallusinasjoner) Blumer et al 2009 og en av samme gruppe med Eszoplicone Sangal et al 2014 RCT 12 uker barn 6-17år med ADHD N= 486 Ikke forskjell i søvnlatens fra placebo målt med polysomnografi og spørreskjemaer. 304 barn deltok i en åpen studie videre over 1 år. 121 pasienter gjenomførte et år, mediantid var 184 dager. Godt tolerert.11,2% avsluttet underveis pga bivirkninger. Hodepine, smaksforstyrrelser og svimmelhet vanligst bivirkning. 1-2% fikk suicidaltanker.

Det er gjort noe forsking på barn med alvorlige brannskader. Man så at REM søvn og dyp søvn  ble undertrykt og peker på at man må se etter andre midler for å sikre søvn hos disse. Stockman et al 2015